Das heutige Bezirksklinikum Mainkofen wurde 1911 als Heil- und Pflegeanstalt eröffnet. Sie war ein herausragendes Beispiel damaliger Reformpsychiatrie. Ihr dunkelstes Kapitel erlebte die Einrichtung während des Nationalsozialismus. Der NS-Staat erklärte Menschen mit Behinderung oder psychischen Erkrankungen für erbbiologisch und gesellschaftlich minderwertig. Mit Kriegsbeginn 1939 begann unter den Bezeichnungen "Euthanasie" und "Aktion Gnadentod" der Massenmord an Anstalts- und Heimbewohnern.

Bis 1945 sind so in Deutschland bis zu 300.000 Menschen ermordet worden. Das Regime bediente sich dabei eines weitverzweigten und bereitwilligen Netzwerks aus Ärzten, Pflegekräften und Verwaltungsangestellten.

In Mainkofen wurden mehr als tausend Patienten zwangssterilisiert oder systematisch getötet. Viele der Opfer sind auf diesem Friedhof bestattet, auch außerhalb der bestehenden Umfriedung.

Die Nationalsozialisten bezeichneten die erste Phase der planmäßig durchgeführten Tötungsaktion als "T 4" - benannt nach dem Sitz der Organisationszentrale in der Tiergartenstraße 4 in Berlin. Die Heil- und Pflegeanstalten mussten ihre Patienten nach Berlin melden. Dort entschieden Gutachter mit "+" oder "-" auf dem Meldebogen darüber ob der oder die Betroffene in einem der sechs reichsweit eingerichteten Tötungsanstalten deportiert wurde. Eine der Tötungsanstalten war Schloss Hartheim bei Linz. Dorthin wurden über 600 Patienten aus der Heil- und Pflegeanstalt Mainkofen verlegt.  Zwischen Oktober 1940 und Juli 1941 erfolgten fünf Transporte vom Bahnhof Pankofen aus. Am Zielort fanden die Opfer ihren Tod in der Gaskammer.

Nur wenige der Verantwortlichen wurden strafrechtlich verfolgt. Zwangssterilisation und NS-Euthanasie galten über Jahrzehnte nicht als typisches nationalsozialistisches Unrecht. Erst im Jahr 2007 wurde das Gesetz zur Verhütung erbranken Nachwuchses vom Deutschen Bundestag geächtet. Den Opfern wurde Achtung und Mitgefühl ausgesprochen. Eine Anerkennung als Verfolgte des Nationalsozialismus blieb aber aus.